Математическая модель рецептора 3 типа к инозитол-3-фосфату (IP3R3)
Подъем концентрации свободных ионов кальция ([Са2+]) в цитозоле клетки является одним из важнейших путей внутриклеточной сигнализации, регулирующим такие физиологические процессы как экспрессия генов, секреция везикул, изменение формы, пролиферация, дифференцировка и клеточная гибель (1–5). Одним из ключевых событий в кальциевой сигнализации является открытие канала-рецептора к инозитол-1,4,5-трисфосфату (IP3, IP3R), находящегося в мембране эндоплазматического ретикулума (внутренняя мембрана, ВМ) и/или на плазматической мембране клетки (ПМ). Через открытые каналы ионы кальция проходят в цитозоль клетки по градиенту концентрации. В клетках возбудимых тканей также присутствует другой канал для ионов кальция – рианодиновый рецептор, принципы работы которого описаны в многочисленных обзорах (6,7). Так как ионы кальция токсичны для клетки, при попадании в цитозоль они сразу «выкачиваются» наружу или «закачиваются» во внутриклеточные хранилища специальными кальциевыми помпами - АТФазами SERCA (sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase)(8) и PMCA (plasma membrane calcium ATPase) (9,10). Комбинация каналов и помп для кальция создает характерные временные паттерны кальциевой сигнализации – осцилляции, «кодирующие» внешний сигнал (11).
IP3R представляет собой семейство больших (гомотетрамер) катионных каналов, преимущественно расположенных в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) (12–15). В литературе IP3R называют как каналом, так и рецептором, однако, в действительности, он представляет собой селективный катионный канал, регулируемый агонистами (12,16,17). Открытие канала управляется концентрацией IP3 в цитозоле клетки ([IP3]), а модулируется цитозольной концентрацией ионов кальция ([Са2+]). Характер кальциевой модуляции открытия IP3R зависит от типа рецептора (всего выделяют 3 типа), а также от их пространственного распределения в клетке (18). Одиночные рецепторы способны вызывать лишь небольшое локальное увеличение концентрации кальция в клетке, в то время как обширные кластеры IP3R приводят к образованию так называемых кальциевых «пуфов», когда ионы Са2+, прошедшие через единичные открытые каналы, начинают активировать соседние рецепторы, в результате наблюдается локализованный в пространстве рост [Са2+] (19).
В основе способности IP3R обеспечивать кальциевые осцилляции лежит его бифазная регуляция, осуществляемая ионами кальция (14,16,20). Так, при отсутствии ионов Са2+ в среде данный канал является закрытым даже при очень больших [IP3] (21,22). При увеличении [Са2+] наблюдается постепенный рост вероятности открытия рецепторов с последующим выходом на максимум, а при дальнейшем увеличении [Са2+] происходит связывание кальция с ингибиторным сайтом и закрытие канала (22). Такой сложный механизм работы может свидетельствовать о наличии у рецептора нескольких сайтов для связывания ионов кальция (20). И, действительно, методами криоэлектронной микроскопии было показано, что в закрытом состоянии каждая субъединица IP3R связывает два иона кальция – один из них расположен на периферии цитоплазматического домена, в то время как второй принадлежит примембранной области (ПМ). Некоторые исследователи предполагают, что связывание с ионом кальция вызывает поворот ПМ и, как следствие, открытие проводящей поры (12,16).
На сегодняшний день существует довольно большое число математических моделей IP3R различных типов (23–25), позволяющих имитировать те или иные свойства данного белка в системах кальциевой сигнализации (26–29). Вероятно, одной из наиболее известных является модель De Young - Keizer (20), в которой предполагается, что связывание рецептора с ионом кальция происходит по закону действующих масс, а аффинность к IP3 при связывании с ионом кальция не изменяется. Альтернативная модель была предложена в работе Sneyd - Dufour (23) для описания кинетики работы IP3R типа 2. В этой модели также аффинность к IP3 не зависит от [Са2+], однако, афинность ингибиторного сайта к [Са2+] зависит от [IP3].
Сравнительно недавно стало очевидно, что свойства IP3R определяют скорость прямой передачи кальция из ER в митохондрии и регуляцию активности митохондрий через сайты IP3R-Grp75-VDAC (30). При этом IP3R3 рассматривался как маркер контактных сайтов ЭПР-митохондрии (31), хотя в более поздних работах было показано, что ведущую роль в передаче кальция играет IP3R2 (32). Роль IP3R3 в кальциевой сигнализации вне митохондриальных сайтов неясна, так как тканей, в которых этот тип является единственным типом кальциевых каналов, неизвестно. Тем не менее на чистых системах было показано, что зависимость вероятности открытия IP3R3 от [IP3] носит нелинейный характер (22,33,34) и не может быть описана законом действующих масс, при этом связывание молекул IP3 и рецептора является кооперативным (33,34). В настоящей работе мы разработали математическую модель кинетики открытия IP3R3 и показали возможные моды его функционирования в кальциевой сигнализации.
Математическая модель кинетики IP3R3 представляет собой систему обыкновенных дифференциальных уравнений, построенных на основе модели Sneyd - Dufour (23), состоящей из шести дифференциальных уравнений, каждое из которых отражает возможное состояние одной из четырех субъединиц рецептора (Рис. 1): N - нейтральное состояние готовности к работе; O – открытое состояние, при котором канал обладает ненулевой проводимостью для ионов кальция; A – активированное состояние, при котором проводимость выше, чем в состоянии O; I1, I2 – ингибированные состояния, в которых канал закрыт и которые достигаются связыванием иона кальция в ингибиторном сайте; S – закрытое состояние. При отсутствии в среде ионов Са2+ и молекул IP3 субъединица рецептора находится в состоянии N. При связывании иона Са2+ происходит переход в ингибированное состояние I1. Добавление IP3 в систему вызывает переход из нейтрального состояние N в состояние О. Далее возможны следующие исходы: из состояния О субъединица может перейти в закрытое состояние S (при этом связывание дополнительного кальция не происходит), или же, связав дополнительный ион Ca2+ перейти в активированное состояние. При избытке ионов Са2+ в среде субъединица из активированного состояния может перейти в ингибированное состояние I2. Система уравнений оригинальной модели (23) может быть представлена следующим образом:
\begin{equation}\frac{\mathrm d [N]}{\mathrm d t}=-\frac{m_1[Ca^{2+}_{cyt}][N]}{n_1+[Ca^{2+}_{cyt}]}+\phi_2[I_1]-\frac{(m_2+n_2[Ca^{2+}_{cyt}])[N]}{n_1+[Ca^{2+}_{cyt}]}[IP_3]+\frac{(m_{-2}+n_{-2}[Ca^{2+}_{cyt}])[O]}{n_3+[Ca^{2+}_{cyt}]} \tag{1}\end{equation}
В модели (23) предполагается, что вероятность открытия рецептора (Р0) может быть представлена следующей формулой:
\begin{equation} P_o=(\frac{0.1[O]}{[IP_3R]}+\frac{0.9[A]}{[IP_3R]})^4\tag{7}\end{equation}
где [IP3R] – общая концентрация всех субъединиц рецептора во всех состояниях: .
![Упрощенная схема реакций, лежащих в основе математической модели IP3R3, построенная на основе (23). Из нейтрального состояния (N) субъединица может перейти в открытое состояние (O), связав IP3, или в заингибированное состояние (I1) посредством связывания с ионами кальция (Ca2+). Из открытого состояния субъединица может с течением времени достигнуть закрытого состояния (S) или перейти в активированное состояние (A) при повышении концентрации кальция в цитозоле. Дальнейшее связывание ионов кальция субъединицей рецептора вызывает переход в состояние (I2) и ее инактивацию.](https://astore.sbpreports.com/issues/articles/56/figures/Fig1.png?v=ikmlt)
При моделировании кинетики IP3R3 мы предполагали, что параметры чувствительности ингибиторного сайта (n1, n5, φ6), параметры чувствительности сайта IP3 к [Са2+] (m2, n3), время жизни рецептора в закрытом состоянии (φ4) и параметры чувствительности активаторного сайта (m4) для IP3R3 отличаются от IP3R2, поэтому мы использовали методы подбора параметров для их определения по экспериментальным данным для IP3R3 (22). Нормированные значения параметров чувствительности приведены в таблице Д4. Кинетические параметры модели были взяты из литературы или оценены на основе существующих литературных данных. Интегрирование системы уравнений проводилось методом LSODA (35). Исследование модели включает в себя поиск стационарных состояний, осуществляемый методом Ньютона (36), а также анализ чувствительности (36–39) и автоматический подбор параметров методом Evolution Strategy (SRES) (40). Все расчеты производились с помощью программного обеспечения COPASI (http://www.copasi.org)(41).
Построение модели IP3R3
Как было упомянуто ранее, модель IP3R3 была построена на основе модели Sneyd - Dufour (23). Для корректного описания эффекта кооперативности (33,34) было введено предположение о наличии второго сайта связывания для IP3 у рецептора и форма зависимости скорости реакции N -> O от [IP3] была изменена в соответствии с (34) следующим образом:
\begin{equation}J_{N->O}=\frac{m_2+n_2[Ca^{2+}_{cyt}])[N]}{n_1+[Ca^{2+}_{cyt}]}\frac{K_p[IP_3]+3aK_p^2[IP_3]^2+3a^2bK_p^3[IP_3]^3+a^3b^2cK_p^4[IP_3]^4}{1+4K_p[IP_3]+6aK_p^2[IP_3]^2+4a^2bK_p^3[IP_3]^3+a^3b^2cK_p^4[IP_3]^4\tag{8}\end{equation}
где Kp- константа диссоциации IP3 от второго сайта, а коэффициенты a, b, c являются поправочными факторами и описывают кооперативность (34). Значения параметров приведены в Таблице Д2.
Как было показано ранее, ток через IP3R может осуществляться, если хотя бы три субъединицы рецептора находятся в открытом состоянии (14,20). Для описания этой возможности, мы модифицировали выражение для вероятности открытия рецептора следующим образом:
\begin{equation}P_0=\frac{\sigma}{\chi}(\frac{0.1[O]}{[IP_3R3]}+\frac{0.9[A]}{[IP_3R3]})^3+\frac{1-\sigma}{\chi}(\frac{0.1[O]}{[IP_3R3]}+\frac{0.9[A]}{[IP_3R3]})^4\tag{9}\end{equation}
где σ – доля тока через каналы с тремя открытыми субъединицами, 𝜘 – нормировочный коэффициент.
Для описания вероятности открытия IP3R3 в зависимости от [Са2+] и [IP3] (22), мы подбирали параметры модели (отмеченные соответственно в таблице Д2) методом SRES (40) (рис. 2). Параметры, оказывающие наибольшее влияние на результат работы модели, определялись посредством анализа чувствительности. Было обнаружено, что наибольший эффект на вероятность открытия Р0 оказывают нормировочный коэффициент 𝜘 и параметры, регулирующие скорости переходов в закрытое состояние S (m3 и φ4) и открытое состояние А (m4, m-4), а также управляющие чувствительностью ингибиторного сайта I2(n5). Все результаты анализа чувствительности приведены в таблице Д4. Достоверность полученных значений оценивалась по критерию согласия Пирсона (p-value>0.05, что говорит о малом различии между экспериментальными данными и результатами модели). Как обсуждалось ранее, влияние [Са2+] на вероятность открытия канала носит бифазный характер благодаря двум модулирующим сайтам для кальция, и может быть описана колоколообразной функцией с максимумом, зависящим от [IP3]. В результате расчетов получилось, что зависимость вероятности открытия канала от [IP3] носит сигмоидальный характер, что соответствует представлениям о кооперативном связывании молекул IP3 (рис. 2Б).
Для оценки влияния IP3R3 на кальциевую сигнализацию нами была разработана минимальная математическая модель кальциевой сигнализации (рис. 3). Данная модель представляет собой систему из семи независимых дифференциальных уравнений, описывающих концентрацию ионов кальция в цитозоле ([Ca2+cyt]) и в ЭПР ([Ca2+er]) клетки и указанные выше шесть состояний рецептора. В состоянии покоя [IP3] = 0 мкМ, [ Ca2+cyt] = 0 мкМ в отсутствие тока утечки. При активации клетки происходит повышение [IP3], что приводит к выходу кальция из ЭПР и развитию кальциевого ответа системы. В рамках данной модели мы не рассматриваем обмен ионами кальция с внешней средой. В дополнение к уравнениям (1)-(9) в модель вводится следующее уравнение:
![Расчетные зависимости вероятности открытия IP3R3 в стационарном состоянии от [Са2+] (А) и [IP3] (Б). Параметры модели, подобранные по экспериментальным данным (A, (22)): n1=3,10 мкМ, m2=1056,85 мкМ*с-1, n3=40,30 мкМ, φ4=7,45 с-1, n5=999,97 мкМ, φ6=27,89 с-1, σ=0,009, 𝜘=0,67.](https://astore.sbpreports.com/issues/articles/56/figures/Fig2.png?v=undwz)
\begin{equation}\frac{\mathrm d[Ca^{2+}_{cyt}]}{\mathrm d t}=\beta(Y_{IP3R}P_0[IP_3R3]ln(\frac{[Ca^{2+}_{er}]}{[Ca^{2+}_{cyt}]})+\gamma_{leak}ln(\frac{[Ca^{2+}_{er}]}{[Ca^{2+}_{cyt}]})-\frac{V_{serca}[Ca^{2+}_{cyt}]^n}{K_{serca}^n+[Ca^{2+}_{cyt}]^n})\tag{10}\end{equation}
где β-отношение объемов двух компартментов (ЭПР и цитозоля); YIP3R - проводимость IP3R3 для кальция; Р0 - вероятность открытия IP3R3, полученная из уравнения (9); γleak - ток утечки ионов Са2+ из ЭПР в цитозоль; Vserca - активность SERCA; Kserca - константа полуактивации SERCA; n- коэффициент кооперативности для SERCA; = - концентрация ионов кальция в ЭПР. Значения параметров приведены в Таблице Д3.
![Схема модели кальциевой сигнализации (10)-(11). При активации клетки происходит повышение концентрации инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP3) в цитозоле клетки (обозначен розовым). IP3 инициирует открытие канала-рецептора IP3R типа 3 в мембране ЭПР (обозначен синим), что приводит к выходу ионов кальция (зеленый кружок, Ca2+) из ЭПР в цитозоль. Кальциевая АТФаза (SERCA) катализирует обратный ток ионов Ca2+ из цитозоля в ЭПР. Голубой прямоугольник обозначает спонтанную утечку кальция из ЭПР в цитозоль.](https://astore.sbpreports.com/issues/articles/56/figures/Fig3.png?v=lnvoz)
Результаты численного интегрирования модели при различных [IP3] представлены на рисунке 4. Кальциевый ответ клетки на различный уровень активации носит триггерный характер: при малых [IP3] уровень Са2+ изменяется слабо (в пределах 10 нМ), однако при достижении пороговых значений [IP3] наблюдается резкий скачок Са2+ и выход на стационарное состояние, определяемое суммарным количеством кальция в системе, но не [IP3]. Зависимость динамики [Ca2+] от [IP3] наблюдается только в узком диапазоне концентраций (рис. 4Б).
В кальциевой сигнализации утечка кальция из ЭПР играет роль трения в колебательной системе и сужает диапазон параметров, при которых наблюдается осцилляторный ответ (26). Как видно из рисунка 4, добавление в систему тока утечки (γleak) позволяет увеличить чувствительность системы к активатору, а также расширить диапазон, при котором уровень кальция в цитозоле зависит от [IP3]. Благодаря утечке ионов из ЭПР постоянный уровень кальция в покое поддерживается постоянным (≈100 нМ) независимо от количества активатора. Если же дополнительный поток Са2+ отсутствует, уровень цитозольного кальция может быть заметно снижен.
![Результаты численного интегрирования модели кальциевой сигнализации (1)-(10). Симуляция зависимости [Ca2+] от времени в отсутствие (А) и в присутствии (В) тока утечки ионов кальция через мембрану ЭПР (γleak). Зависимость [Ca2+] при t = 2000 с от [IP3] в отсутствие (Б) и в присутствии (Г) тока утечки ионов кальция через мембрану ЭПР (γleak). Расчеты проводились при следующих параметрах: β=0,1, Vserca=60000 мкМ/с, Kserca=0,27 мкМ, n=1,7, YIP3=4,2∙105 с-1, [IP3R3] = 0,5 мкМ, Cae = 500 мкМ.](https://astore.sbpreports.com/issues/articles/56/figures/Fig4.png?v=mqaat)
Для того, чтобы определить возможные варианты кальциевого ответа, которые могут наблюдаться в системе с IP3R3, в широком диапазоне варьировались такие параметры модели, как отношение объемов цитозоля и ЭПР - β, активность SERCA - Vserca, концентрация кальция в ЭПР – Са2+er, а также количество самих IP3-рецепторов – IP3R3 (рис. 5). Тем не менее, путем изменения всех приведенных величин в данной системе не удалось наблюдать осцилляции [Са2+]. В то же время, при низких значениях [IP3] влияние Vserca не является монотонным (рис. 5А), а именно, при активности SERCA порядка единиц мкМ/с уровень кальция через 2000 с не превышает 1мкМ, в то время как при Vserca≈10-100мкМ/с [Са2+] достигает 40 мкМ для больших концентраций IP3. Данный эффект связан с возникновением одиночного кальциевого пика при малой активности SERCA. Чем приведенная величина меньше, тем короче продолжительность подъема [Са2+]. При активности SERCA Vserca≈6мкМ/с ширина кальциевого пика может составлять не более 3000 с. С ростом активности SERCA характерные времена могут быть увеличены до 5000 с и более (рис. Д1).
[fig_5]
В рамках данной работы впервые разработана математическая модель, описывающая кинетику работы рецептора 3 типа к инозитол-1,4,5-трисфосфату. Данная модель учитывает не только бифазную регуляцию открытия рецептора, осуществляемую ионами Са2+, но и нелинейный характер зависимости вероятности открытия рецептора от концентрации IP3. Полученные результаты согласуются с существующими литературными данными (22).
При численном интегрировании минимальной модели кальциевой сигнализации, обеспечиваемой IP3R3, в системе не было обнаружено осцилляторного режима. Это противоречит существующему в литературе представлению о том, что «колоколообразная» форма зависимости вероятности открытия канала от концентрации кальция обеспечивает осцилляции в системе (11). С другой стороны, в работах J. Keizer ранее было показано, что в процессе осцилляций поведение рецептора в стационарном состоянии играет менее важную роль, нежели его ответ на изменения уровня кальция в цитозоле (24,42). Стоит отметить, что существование кальциевых осцилляций в клетке не всегда определяется работой непосредственно IP3-рецепторов. Данное поведение системы может быть вызвано широким кругом факторов, включающих активность кальциевых АТФ-аз, обмен кальцием с внешней среды, колебания концентрации IP3, а также другие специфические кальциевые каналы (например, рианодиновый рецептор -RyR)(24). Наилучшим способом оценить вклад того или иного типа рецепторов в возникновение осцилляций в системе можно, если последовательно «выключать» каждый рецептор. Так, экспериментально было показано, что удаление IP3-рецептора 3 типа усиливает осцилляции (частота осцилляций увеличивается, появляется возможность детектировать отдельные пики) при разных концентрациях активатора, в качестве которого использовался АДФ (43). Вклад IP3-рецепторов 3 типа исследовался на разных клетках (Hela, COS-7), обладающих различным уровнем экспресии данного белка. Опираясь на полученные данные, можно предположить, что данный канал выполняет анти-осцилляторную функцию (43). Влияние разных подтипов IP3-рецепторов исследовалось и на клетках линии CHO (31). В присутствии всех трех типов каналов в большинстве клеток (более 80%) возникают устойчивые кальциевые осцилляции в ответ на АДФ, выход на плато или кратковременный кальциевый пик наблюдаются довольно редко (менее 10%). При «выключении» канала 3 типа возрастает доля клеток, в которых уровень кальция, напротив, выходит на плато (более 25%) или осциллирует (68%). К сожалению, данная работа не позволяет однозначно судить о роли рецептора 3 типа в кальциевой сигнализации, поскольку начальный уровень экспрессии рецепторов в клетке изначально достаточно сильно различался, а концентрация активатора не варьировалась (31). Тем не менее, стоит отметить, что при нокауте именно рецепторов 3 типа доля клеток, отвечающих на АДФ посредством осцилляций кальция была наибольшей по сравнению с нокаутами других типов рецепторов (31). Данное наблюдение может говорить о том, что при заданных условиях (концентрация АДФ, уровень производимого IP3, общее количество рецепторов) каналы 3 типа вносят наименьший вклад в возникновение и поддержание колебаний в системе. При анализе влияния рецептора в том или ином типе клеток не стоит забывать про видовую специфичность и возможные различия в механизмах работы белков у представителей разных видов.
Отсутствие осцилляций в системе с разработанной моделью рецептора 3 типа может быть вызвано тем, что Са-зависимое ингибирование рецептора происходит при очень высоких концентрациях кальция в цитозоле (10-1000 мкМ). Кроме того, открытие рецептора требует очень малых концентраций активатора. Можно предположить, что при физиологических значениях IP3 (10 нМ-1.8 мкМ) (44) рецептор 3 типа всегда находится в открытом состоянии и позволяет поддержать постоянную концентрацию цитозольного кальция в покоящемся состоянии клетки. В целом, результаты настоящей работы соответствуют предположению, что IP3R3 «настроены» для переноса кальция в митохондрии в местах контактов ЭПР-митохондрия, где могут наблюдаться очень высокие концентрации кальция и нет необходимости в осцилляторном режиме.
Следует отметить, что в построенной модели присутствует ряд ограничений. Так, здесь не учитывается зависимость активности рецептора от уровня АТФ (21,45). Данный фактор может не сильно повлиять на моделирование кальциевой сигнализации клеток с участием IP3-рецептора 3 типа, поскольку в них зачастую не рассматривается изменение концентрации АТФ. Тем не менее, отсутствие зависимости от данного параметра ограничивает возможности использования экспериментальных данных для валидации модели, если они получены при различных условиях.
Финансирование: Работа поддержана грантом РНФ 23-44-00082
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Библиографические ссылки статьи:
Mitochondria, calcium and cell death: A deadly triad in neurodegeneration
F. Celsi, P. Pizzo, M. Brini, S. Leo, C. Fotino, P. Pinton, R. Rizzuto
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 2009, 1787, 335-344
Calcium signaling differentiation during Xenopus oocyte maturation
W. El-Jouni, B. Jang, S. Haun, K. Machaca
Developmental Biology. 2005, 288, 514-525
Calcium and mitochondria
T. Gunter, D. Yule, K. Gunter, R. Eliseev, J. Salter
FEBS Letters. 2004, 567, 96-102
Calcium and mitochondria in the regulation of cell death
S. Orrenius, V. Gogvadze, B. Zhivotovsky
Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015, 460, 72-81
Calcium signalling and cell-fate choice in B cells
A. Scharenberg, L. Humphries, D. Rawlings
Nature Reviews Immunology. 2007, 7, 778-789
Calcium-release channels: structure and function of IP<sub>3</sub> receptors and ryanodine receptors
K. Woll, F. Van Petegem
Physiological Reviews. 2022, 102, 209-268
Structural Basis for the Modulation of Ryanodine Receptors
D. Gong, N. Yan, H. Ledford
Trends in Biochemical Sciences. 2021, 46, 489-501
Linking Biochemical and Structural States of SERCA: Achievements, Challenges, and New Opportunities
R. Aguayo-Ortiz, L. Espinoza-Fonseca
International Journal of Molecular Sciences. , 21, 4146
Crosstalk among Calcium ATPases: PMCA, SERCA and SPCA in Mental Diseases
T. Boczek, M. Sobolczyk, J. Mackiewicz, M. Lisek, B. Ferenc, F. Guo, L. Zylinska
International Journal of Molecular Sciences. , 22, 2785
Metabolic regulation of the PMCA: Role in cell death and survival
J. Bruce
Cell Calcium. 2018, 69, 28-36
Кальциевые осцилляции в тромбоцитах крови и их возможная роль в “интерпретации” клеткой информации из внешнего мира.
Шахиджанов СС, Балабин ФА, Обыденный СИ, Атауллаханов ФИ, Свешникова АН
Успехи Физических Наук. 2019, 189, 703-19
Structural basis for the regulation of inositol trisphosphate receptors by Ca2+ and IP3
N. Paknejad, R. Hite
Nature Structural & Molecular Biology. 2018, 25, 660-668
IP3 Receptor Activity Is Differentially Regulated in Endoplasmic Reticulum Subdomains during Oocyte Maturation
M. Boulware, J. Marchant
Current Biology. 2005, 15, 765-770
Bell-shaped calcium-response curves of lns(l,4,5)P3- and calcium-gated channels from endoplasmic reticulum of cerebellum
l. Bezprozvanny, J. Watras, B. Ehrlich
Nature. 1991, 351, 751-754
IP3 Receptor-Mediated Calcium Signaling and Its Role in Autophagy in Cancer
E. Kania, G. Roest, T. Vervliet, J. Parys, G. Bultynck
Frontiers in Oncology. , 7,
Structural basis for activation and gating of IP3 receptors
E. Schmitz, H. Takahashi, E. Karakas
Nature Communications. , 13,
Structure of IP3 Receptor
Yamazaki, H., Mikoshiba, K
In: Lajtha, A., Mikoshiba, K. (eds) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Springer, Boston, MA. 2009, ,
The Number and Spatial Distribution of IP3 Receptors Underlying Calcium Puffs in Xenopus Oocytes
J. Shuai, H. Rose, I. Parker
Biophysical Journal. 2006, 91, 4033-4044
All three IP <sub>3</sub> receptor isoforms generate Ca <sup>2+</sup> puffs that display similar characteristics
J. Lock, K. Alzayady, D. Yule, I. Parker
Science Signaling. 2018, 11,
A single-pool inositol 1,4,5-trisphosphate-receptor-based model for agonist-stimulated oscillations in Ca2+ concentration.
G. De Young, J. Keizer
Proceedings of the National Academy of Sciences. 1992, 89, 9895-9899
Atp Regulation of Recombinant Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor Gating
D. Mak, S. McBride, J. Foskett
Journal of General Physiology. 2001, 117, 447-456
Regulation by Ca2+ and Inositol 1,4,5-Trisphosphate (Insp3) of Single Recombinant Type 3 Insp3 Receptor Channels
D. Mak, S. McBride, J. Foskett
Journal of General Physiology. 2001, 117, 435-446
A dynamic model of the type-2 inositol trisphosphate receptor
J. Sneyd, J. Dufour
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002, 99, 2398-2403
Models of the inositol trisphosphate receptor
J. Sneyd, M. Falcke
Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2005, 89, 207-245
Markov chain Monte Carlo fitting of single-channel data from inositol trisphosphate receptors
E. Gin, M. Falcke, L. Wagner, D. Yule, J. Sneyd
Journal of Theoretical Biology. 2009, 257, 460-474
Compartmentalized calcium signaling triggers subpopulation formation upon platelet activation through PAR1
A. Sveshnikova, F. Ataullakhanov, M. Panteleev
Molecular BioSystems. , 11, 1052-1060
Occurrence of Calcium Oscillations in Human Spermatozoa Is Based on Spatial Signaling Enzymes Distribution
J. Korobkin, F. Balabin, S. Yakovenko, E. Simonenko, A. Sveshnikova
International Journal of Molecular Sciences. , 22, 8018
Control of Platelet CLEC-2-Mediated Activation by Receptor Clustering and Tyrosine Kinase Signaling
A. Martyanov, F. Balabin, J. Dunster, M. Panteleev, J. Gibbins, A. Sveshnikova
Biophysical Journal. 2020, 118, 2641-2655
Modulation and pre-amplification of PAR1 signaling by ADP acting via the P2Y12 receptor during platelet subpopulation formation
S. Shakhidzhanov, V. Shaturny, M. Panteleev, A. Sveshnikova
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2015, 1850, 2518-2529
Metabolic signaling functions of ER–mitochondria contact sites: role in metabolic diseases
E. Tubbs, J. Rieusset
Journal of Molecular Endocrinology. 2017, 58, R87-R106
The Type III Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor Preferentially Transmits Apoptotic Ca2+ Signals into Mitochondria
C. Mendes, D. Gomes, M. Thompson, N. Souto, T. Goes, A. Goes, M. Rodrigues, M. Gomez, M. Nathanson, M. Leite
Journal of Biological Chemistry. 2005, 280, 40892-40900
IP3 receptor isoforms differently regulate ER-mitochondrial contacts and local calcium transfer
A. Bartok, D. Weaver, T. Golenár, Z. Nichtova, M. Katona, S. Bánsághi, K. Alzayady, V. Thomas, H. Ando, K. Mikoshiba, S. Joseph, D. Yule, G. Csordás, G. Hajnóczky
Nature Communications. , 10,
Molecular Basis of the Isoform-specific Ligand-binding Affinity of Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors
M. Iwai, T. Michikawa, I. Bosanac, M. Ikura, K. Mikoshiba
Journal of Biological Chemistry. 2007, 282, 12755-12764
Molecular Cloning of Mouse Type 2 and Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors and Identification of a Novel Type 2 Receptor Splice Variant
M. Iwai, Y. Tateishi, M. Hattori, A. Mizutani, T. Nakamura, A. Futatsugi, T. Inoue, T. Furuichi, T. Michikawa, K. Mikoshiba
Journal of Biological Chemistry. 2005, 280, 10305-10317
LSODA (Livermore solver of ordinary differential equations)
Petzold L, Hindmarsh A.
Comput Math Res Div Lawrence Livermore Natl Lab Livermore CA. 1997, 24,
COPASI and its applications in biotechnology
F. Bergmann, S. Hoops, B. Klahn, U. Kummer, P. Mendes, J. Pahle, S. Sahle
Journal of Biotechnology. 2017, 261, 215-220
A methodology for performing global uncertainty and sensitivity analysis in systems biology
S. Marino, I. Hogue, C. Ray, D. Kirschner
Journal of Theoretical Biology. 2008, 254, 178-196
Sensitivity Analysis for Chemical Models
A. Saltelli, M. Ratto, S. Tarantola, F. Campolongo
Chemical Reviews. 2005, 105, 2811-2828
Sensitivity analysis of complex kinetic systems. Tools and applications
T. Tur�nyi
Journal of Mathematical Chemistry. 1990, 5, 203-248
Parameter Estimation in Biochemical Pathways: A Comparison of Global Optimization Methods
C. Moles, P. Mendes, J. Banga
Genome Research. 2003, 13, 2467-2474
COPASI—a COmplex PAthway SImulator
S. Hoops, S. Sahle, R. Gauges, C. Lee, J. Pahle, N. Simus, M. Singhal, L. Xu, P. Mendes, U. Kummer
Bioinformatics. 2006, 22, 3067-3074
Mechanisms of calcium oscillations and waves: a quantitative analysis
J. Sneyd, J. Keizer, M. Sanderson
The FASEB Journal. 1995, 9, 1463-1472
Distinct Roles of Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor Types 1 and 3 in Ca2+ Signaling
M. Hattori, A. Suzuki, T. Higo, H. Miyauchi, T. Michikawa, T. Nakamura, T. Inoue, K. Mikoshiba
Journal of Biological Chemistry. 2004, 279, 11967-11975
The Physiologic Concentration of Inositol 1,4,5-Trisphosphate in the Oocytes of Xenopus laevis
V. Luzzi, C. Sims, J. Soughayer, N. Allbritton
Journal of Biological Chemistry. 1998, 273, 28657-28662
Regulation of the Type III InsP3 Receptor by InsP3 and ATP
R. Hagar, B. Ehrlich
Biophysical Journal. 2000, 79, 271-278